| 產(chǎn)品描述： | GSK2256098 是一種有效的、選擇性的、可逆的、ATP競爭性的 FAK kinase 抑制劑，apparent Ki為0.4 nM。GSK2256098 可抑制癌細胞生長并誘導凋亡 |
| 靶點： |
FAK:0.4 nM(Ki);Apoptosis;?FAK |
| 體外研究： |
GSK2256098通過結(jié)合FAK的磷酸化位點tyrosine (Y) 397，抑制FAK活性。癌細胞系OVCAR8 (ovary), U87MG (brain), and A549 (lung)與GSK2256098孵育30分鐘后，GSK2256098抑制其FAK活性或Y397磷酸化，IC50分別為15, 8.5和12 nM。除此之外，GSK2256098在胞內(nèi)對FAK的抑制作用最早出現(xiàn)于處理后30分鐘，在移植瘤小鼠中可持續(xù)12小時。GSK2256098對FAK活性的抑制作用可引起Akt和ERK活性的降低。而PI3K/Akt和ERK信號是有助于細胞生存的，所以GSK2256098在某些特定的PDAC細胞中，可減弱一些異常的生存信號通路，具有藥用價值。GSK2256098可通過caspase-9/PARP相關的通路促進L3.6P1的凋亡，以FAK特異方式減弱PDAC細胞的異常生長和異常的遷移能力。 GSK2256098還能抑制一些GBM細胞系的生長、遷移、侵襲并誘導其凋亡 |
| 體內(nèi)研究： |
在小鼠和大鼠中的藥代動力學檢測表明，GSK2256098進入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的滲透性差，不能有效通過血腦屏障。然后，它能夠在惡性膠質(zhì)瘤患者的腫瘤中達到一定的濃度，加快與臨床前試驗相關的活性作用。 GSK2256098具有尚可接受的安全性，在最大耐受濃度或低于此濃度的情況下，有效作用于靶點，在間皮瘤、尤其是具有merlin loss的患者中具有臨床活性。 在Ishikawa orthoptopic 小鼠模型中，GSK2256098的處理組比接種了Hec1A細胞的小鼠組腫瘤重量減少、腫瘤轉(zhuǎn)移減少。處理組腫瘤中微血管（CD31）的密度較低、細胞增殖少（Ki67）、凋亡率升高（TUNEL）。GSK2256098可能對具有PTEN突變的子宮癌患者具有療效，PTEN是潛在的預測生物標記 |
| 細胞實驗： |
Cell lines: PDAC(胰腺導管腺癌)細胞 Concentrations: 0.1-10 μM Incubation Time: 48 或 72 h Method: 將PDAC細胞培養(yǎng)在6孔板中，當細胞在常規(guī)培養(yǎng)基中達到70%的融合率時候，將細胞培養(yǎng)在含0.1-10 μM GSK2256098的培養(yǎng)基中孵育48或72小時。處理完后，重新接種細胞，并培養(yǎng)9天后，用Clonogenic Reagent對細胞進行染色，統(tǒng)計藍色細胞集落的數(shù)目 |
| 動物實驗： |
Animal Models: 無胸腺裸鼠 Dosages: 75 mg/kg Administration: 口服 |
| 參考文獻： |
1. Zhang J, et al. A small molecule FAK kinase inhibitor, GSK2256098, inhibits growth and survival of pancreatic ductal adenocarcinoma cells. Cell Cycle. 2014, 13(19):3143-9. 2. Paul Mulholland, et al. ATNT-06EVALUATION OF THE SAFETY OF GSK2256098 AND PHARMACOKINETICS OF 11C-GSK2256098 IN PATIENTS WITH RECURRENT GLIOBLASTOMA BY POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) IMAGING. Neuro Oncol. 2015, 17(Suppl 5): v11. 3. Soria JC, et al. A phase I, pharmacokinetic and pharmacodynamic study of GSK2256098, a focal adhesion kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. 2016, 27(12):2268-2274. 4. Thanapprapasr D, et al. PTEN Expression as a Predictor of Response to Focal Adhesion Kinase Inhibition in Uterine Cancer. Mol Cancer Ther. 2015, 14(6):1466-75. 5. Auger KR, et al. 387 The Focal Adhesion Kinase Inhibitor GSK2256098: a Potent and Selective Inhibitor for the Treatment of Cancer. Eur J Cancer. 2012, 48:118 |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO、Ethanol |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.41 ml |
12.051 ml |
24.103 ml |
| 5 mM |
0.482 ml |
2.41 ml |
4.821 ml |
| 10 mM |
0.241 ml |
1.205 ml |
2.41 ml |
| 50 mM |
0.048 ml |
0.241 ml |
0.482 ml |
|
| 注意： |
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