| 產(chǎn)品描述： | Prexasertib(LY2606368)是CHK1的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，Ki值為0.9 nM。在cell-free實(shí)驗(yàn)中，LY2606368對(duì)CHK2和RSK的IC50值分別為8 nM和9 nM |
| 靶點(diǎn)： |
Chk1(Cell-free assay):0.9 nM(Ki); Chk2(Cell-free assay):8 nM; RSK(Cell-free assay):9 nM;Apoptosis;?Chk;?S6Kinase |
| 體外研究： |
在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，LY2606368可誘導(dǎo)DNA損傷。對(duì)細(xì)胞予以LY2606368的處理將導(dǎo)致處于S期的細(xì)胞很快出現(xiàn)TUNEL和pH2AXy陽(yáng)性的雙鏈DNA斷裂。在含p53缺陷的HeLa細(xì)胞中，LY2606368可有效取消doxorubicin激活的G2-M檢查點(diǎn)，EC50為9 nM。LY2606368可廣泛地在多種細(xì)胞中發(fā)揮抗增殖作用，在多數(shù)敏感細(xì)胞系中，IC50s < 50 nM；僅有少數(shù)細(xì)胞系對(duì)LY2606368具有抗性，IC50s > 1000 nM。LY2606368造成DNA損傷需要CDC25A和CDK2 |
| 體內(nèi)研究： |
在腫瘤異種移植模型中，LY2606368無(wú)論是單獨(dú)給藥還是與其他藥物組合給藥，都能有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤活性。在SKOV3卵巢癌模型中，LY2606368可抑制原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)并顯著地減少轉(zhuǎn)移率和腹水積累。在SW1990原位胰臟癌模型中，LY2606368可抑制92%的原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)，阻止其向淋巴結(jié)結(jié)核、脾臟和腸道的轉(zhuǎn)移 |
| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)： |
Cell lines: HeLa細(xì)胞 Concentrations: 33 或 100 nmol/L Incubation Time: 12 h Method: 將HeLa細(xì)胞鋪于T25培養(yǎng)瓶中，使其生長(zhǎng)24小時(shí)。然后將LY2606368加入其中，使其終濃度為33或100 nM。然后用小分子抑制劑處理細(xì)胞12小時(shí)，在處理過(guò)程中的最后2小時(shí)，加入1 μg/mL colchicine。收集細(xì)胞并進(jìn)行固定，檢測(cè)核中期分裂相和染色體。將15μL 溶于3:1 methanol/acetic acid fixative的細(xì)胞懸浮液從離載玻片高3 cm處滴落至其上。然后在43℃金屬浴下加熱載玻片45秒，靜置待其溫度降至室溫。封片，然后進(jìn)行觀察 |
| 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)： |
Animal Models: 雌性 CD-1 nu-/nu- 小鼠 Dosages: 15 mg/kg Administration: s.c. |
| 參考文獻(xiàn)： |
1. Hong D, et al. Phase I Study of LY2606368, a Checkpoint Kinase 1 Inhibitor, in Patients With Advanced Cancer. J Clin Oncol. 2016, 34(15):1764-71. 2. King C, et al. LY2606368 Causes Replication Catastrophe and Antitumor Effects through CHK1-Dependent Mechanisms. Mol Cancer Ther. 2015, 14(9):2004-13. 3. McNeely S, et al. CHEK again: revisiting the development of CHK1 inhibitors for cancer therapy. Pharmacol Ther. 2014, 142(1):1-10. |
| 溶解性： |
soluble in DMSO |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.281 ml |
11.407 ml |
22.815 ml |
| 5 mM |
0.456 ml |
2.281 ml |
4.563 ml |
| 10 mM |
0.228 ml |
1.141 ml |
2.281 ml |
| 50 mM |
0.046 ml |
0.228 ml |
0.456 ml |
|
| 注意： |
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