產(chǎn)品描述: | AZD5582,一種新型的小分子IAP抑制劑,與cIAP1, cIAP2和XIAP的BIR3區(qū)域有效結(jié)合,IC50分別為15, 21, 15 nM。AZD5582 可誘導(dǎo)凋亡 |
靶點(diǎn): |
cIAP1(Cell-free assay):15 nM; XIAP(Cell-free assay):15 nM; cIAP2(Cell-free assay):21 nM;Apoptosis;?IAP |
體外研究: |
不同的人胰腺癌細(xì)胞對IAP拮抗劑AZD5582具有不同的敏感性。對人胰癌細(xì)胞處理以AZD5582能夠不同程度地引起細(xì)胞凋亡,這取決于細(xì)胞系中p-Akt和p-XIAP的表達(dá)。AZD5582能夠靶向cIAP1、誘導(dǎo)TNF-α引起的凋亡。它能引起Mcl-1蛋白(Bcl-2家族成員)的表達(dá)降低,而不影響B(tài)cl-2和Bcl-xL。AZD5592能引起頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系SCC25, Cal27和FaDu的劑量依賴式毒性作用 |
體內(nèi)研究: |
在移植了Panc-1細(xì)胞的移植瘤模型中,AZD5582給藥后,腫瘤生長和重量減少,而剪切(切割)的caspase 3表達(dá)上升。對MDA-MB-231攜瘤小鼠給予3 mg/kg AZD5582靜脈注射的處理,AZD5582在腫瘤細(xì)胞中導(dǎo)致cIAP1的降解和caspase 3的裂解,兩個(gè)星期的處理后,腫瘤大量消退。而對小鼠靜脈注射中等劑量(0.5 mg/kg)的AZD5582,在給藥后多個(gè)小時(shí)內(nèi),其血漿游離濃度始終高于在MDA-MB-231細(xì)胞中AZD5582能誘導(dǎo)期凋亡和細(xì)胞死亡的濃度。盡管在AZD5582給藥后的短時(shí)間內(nèi),cIAP1降解,但凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)達(dá)到最大值仍需要一段時(shí)間。單藥AZD5582處理不會(huì)帶來廣泛的細(xì)胞毒性;而在特定的腫瘤背景下,如對IAP抑制劑敏感的腫瘤或與其他靶向治療有機(jī)結(jié)合時(shí)發(fā)揮毒性作用。AZD5582的二鹽酸鹽形成具有足夠的水溶解度(>7 mg/mL at pH4-6),能夠配制成適用于靜脈注射的溶液。至于AZD5582的化學(xué)穩(wěn)定性,在pH4-6的環(huán)境下,AZD5582是不感光的、水解作用穩(wěn)定。在強(qiáng)酸(pH<1)或強(qiáng)堿(pH>8)條件下,可能有一些酰胺水解。除此之外,AZD5582在多種物種的血漿中穩(wěn)定,在生理?xiàng)l件下,給藥后幾小時(shí)后,仍沒有發(fā)現(xiàn)化合物的降解 |
細(xì)胞實(shí)驗(yàn): |
Cell lines: 人胰癌細(xì)胞(BxPC-3, Miapaca-2, Panc-1, Panc0813, PL45, Capan-1, Capan-2, AsPC-1) Concentrations: 0, 0.01, 0.1, 0.5 μM Incubation Time: 72 h Method: 收集轉(zhuǎn)染了DNA或siRNA、或是AZD5582處理過的細(xì)胞,通過臺(tái)盼藍(lán)拒染實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞死亡(樣本量至少在200~500個(gè)細(xì)胞間)。至于MTS檢測,將胰癌細(xì)胞以1~3 × 104 cells/well的密度接種于96孔微量滴定板,培養(yǎng)過夜后,用不同濃度的AZD5592處理細(xì)胞72小時(shí)。然后進(jìn)行MTS檢測 |
動(dòng)物實(shí)驗(yàn): |
Animal Models: 移植瘤模型 (in Balb/c nude mice) Dosages: 3 mg/kg Administration: i.v. |
參考文獻(xiàn): |
1. Hennessy EJ, et al. Discovery of a novel class of dimeric Smac mimetics as potent IAP antagonists resulting in a clinical candidate for the treatment of cancer (AZD5582). J Med Chem. 2013 Dec 27;56(24):9897-919. 2. L Kadletz, et al. PubMed Journals has been shut down. Acta Otolaryngol. 2016, 137 (3):320-325. |
溶解性: |
Soluble in H2O |
保存條件: |
-20℃ |
配置溶液濃度參考: |
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1mg |
5mg |
10mg |
1 mM |
0.985 ml |
4.925 ml |
9.849 ml |
5 mM |
0.197 ml |
0.985 ml |
1.97 ml |
10 mM |
0.098 ml |
0.492 ml |
0.985 ml |
50 mM |
0.02 ml |
0.098 ml |
0.197 ml |
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注意: |
部分產(chǎn)品我司僅能提供部分信息,我司不保證所提供信息的權(quán)威性,僅供客戶參考交流研究之用。 |