| 產(chǎn)品描述： | Savolitinib (Volitinib, AZD6094, HMPL-504)是新型的、有效的、選擇性的MET抑制劑，在對多種病例跡象中進(jìn)行臨床研發(fā)，如乳頭狀腎細(xì)胞癌。其對c-Met和p-Met的IC50分別為5 nM和3 nM。相對于所檢測的274種激酶，Savolitinib對c-Met具有精確的選擇性 |
| 靶點(diǎn)： |
p-Met(Cell-free assay):3 nM; c-Met(Cell-free assay):5 nM;c-Met/HGFR |
| 體外研究： |
Volitinib具有精確的激酶選擇性和效力。在胃癌細(xì)胞株面板中，Volitinib具有高選擇性，在cMET調(diào)節(jié)異常的細(xì)胞系中有效地抑制細(xì)胞生長（EC50的范圍為0.6 nM/L-12.5 nM/L）。Volitinib具有良好的細(xì)胞膜通透性，在Caco-2細(xì)胞單層中沒有外排轉(zhuǎn)運(yùn)。在人類肝臟微粒體中，Volitinib沒有顯著地可逆性或基于機(jī)理的CYP抑制作用。在人類肝臟細(xì)胞中，也不誘導(dǎo)CYP1A2和CYP3A4 |
| 體內(nèi)研究： |
在小鼠藥代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)中（ICR小鼠），Volitinib的清除率是4.28 L/(h·kg)，半衰期為1.7小時(shí)。盡管其口服生物利用度僅為中等水平（F=27.2%），但其總的血漿暴露量高。在皮下注射U87MG的異種移植瘤模型中，Volitinib具有劑量依賴性的腫瘤生長抑制作用。其處理將導(dǎo)致c-MET信號的藥效學(xué)的調(diào)整，在3/3 cMET-dysregulated GC PDX模型中形成有效的腫瘤瘀。Volitinib具有中等的血漿蛋白結(jié)合率，在大鼠、狗和人類中為60%~60%，在小鼠中為40%，在猴子中為80%；在大鼠中，volitinib在不同的組織器官中廣泛分布，在肝臟、腎臟中具有高暴露量，而在腦、脊髓和睪丸中的暴露量低于血漿暴露量。在小鼠、大鼠、狗的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，Volitinib具有快速的口服吸收率(Tmax<2.5 h)和高暴露量，口服生物利用度分別為27.2%, 42.6%, 86.3%，體內(nèi)清除率（CL）分別為11.0, 11.8和3.5 mL/min/kg，在穩(wěn)定狀態(tài)下的分布體積(Vss)分別為0.4, 1.4和1.4 L/kg。在大鼠中，劑量為1-25 mg/kg的Volitinib具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，而在狗中，濃度為2-10 mg/kg的Volitinib具有先行藥代動(dòng)力學(xué)。食物的攝取對其在狗中的藥代動(dòng)力學(xué)幾乎沒有影響。而在猴子中，volitinib具有高的提取率(CL=17.2 mL/min/kg)。在猴子中，volitinib的低口服生物利用度可能是過度的首關(guān)提取所造成?？偟膩碚f，volitinib具有良好的臨床前PK/ADME屬性 |
| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)： |
Cell lines: NCI-H441細(xì)胞 Concentrations: -- Incubation Time: 1 h Method: 將NCI-H441細(xì)胞以15,000 cells/孔的密度鋪于96孔板，予以含10%FBS的RPMI-1640培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)過夜后，用逐級稀釋的待檢測化合物對細(xì)胞進(jìn)行處理，37℃處理1小時(shí)。然后將培養(yǎng)基移除，加入100 μL/孔的lysis buffer對細(xì)胞進(jìn)行裂解。將含有cell lysate的孔板置于-80℃過夜。第二天，將孔板置于冰上融解，輕輕混勻。將25 μL/孔的融解產(chǎn)物加入到包被有anti-p-Met抗體的試驗(yàn)板，檢測p-c-Met信號。在450 nm和570 nm處檢測p-c-Met水平 |
| 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)： |
Animal Models: Female athymic mice Dosages: 1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.) Administration: oral administration/i.v. |
| 參考文獻(xiàn)： |
1. Jia H, et al. Discovery of (S)-1-(1-(Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)ethyl)-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazine (volitinib) as a highly potent and selective mesenchymal-epithelial transition factor (c-Met) inhibitor in clinical development for treatment of cancer. J Med Chem. 2014, 57(18):7577-89. 2. Gavine PR, et al. Volitinib, a potent and highly selective c-Met inhibitor, effectively blocks c-Met signaling and growth in c-MET amplified gastric cancer patient-derived tumor xenograft models. Mol Oncol. 2015, 9(1):323-33. 3. Yi Gu, et al. Abstract 3371: Preclinical disposition and pharmacokinetics of volitinib, a novel selective cMet inhibitor .. AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr 3371. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.896 ml |
14.478 ml |
28.955 ml |
| 5 mM |
0.579 ml |
2.896 ml |
5.791 ml |
| 10 mM |
0.29 ml |
1.448 ml |
2.896 ml |
| 50 mM |
0.058 ml |
0.29 ml |
0.579 ml |
|
| 注意： |
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