| 產(chǎn)品描述： | SAR125844是一種有效的、高選擇性的Met (c-Met)激酶抑制劑，對野生型Met (c-Met)激酶具有納摩爾級活性（IC50=4.2 nM），對H1094Y, Y1235D, M1250T, L1195V和D1228H突變體的IC50分別為0.22, 1.7, 6.5, 65和81 nM |
| 靶點： |
MET H1094Y(Cell-free assay):0.22 nM; MET Y1235D(Cell-free assay):1.7 nM; WT MET(Cell-free assay):4.2 nM; MET M1250T(Cell-free assay):6.5 nM; TRKA/NTRK1(Cell-free assay):39 nM; PDGFRα-V561D:55 nM; MET L1195V:65 nM; MET D1228H:81 nM; AXL:87 nM; MER:105 nM; MET Y1230H:204 nM;c-Met/HGFR |
| 體外研究： |
SAR125844是一種ATP競爭性的和可逆的抑制劑。SAR125844對RON具有中等活性，RON是與MET結(jié)構(gòu)相似的同系物，SAR125844抑制RON的IC50約為740 nM。SAR125844對MET激酶的選擇性比對RON高100倍以上。此外，SAR125844還對其他5種激酶具有微弱的抑制活性，IC50小于300 nM，包括TRKA/NTRK1（IC50=39 nM）、TRKB/NTRK2(IC50=280 nM)、PDGFRα-V561D（IC50=55 nM）、AXL（IC50=87 nM）和MER（IC50=105 nM）。在生化實驗中，SAR125844對Aurora A和Aurora B的IC50分別為320和820 nM，而在細(xì)胞中無活性--SAR125844在沒有MET基因擴增的腫瘤細(xì)胞系中缺乏抗增殖活性。濃度高達25 μM時，SAR125844對tubulin仍沒有活性。在細(xì)胞實驗中，納摩爾級濃度的SAR125844可抑制MET的自身磷酸化。在具有MET基因擴增或通路上癮的細(xì)胞系中，SAR125844促進低摩爾濃度的促凋亡和抗增殖活性 |
| 體內(nèi)研究： |
在小鼠的藥代動力學(xué)研究中，SAR125844的口服生物利用度低，約為2%。其Caco-2滲透性中等。在攜有異種移植瘤的雌性SCID小鼠中（接種了MET擴增的Hs 746T人源胃腫瘤細(xì)胞系），單次靜脈注射20 mg/kg的SAR125844，其血漿暴露量為6190 h·ng/mL，清除率CL = 3.1 L/h/kg，分布容積較大（Vss = 4.2 L/kg）。SAR125844可被腫瘤組織快速、持續(xù)地吸收，在腫瘤組織中濃度減少的速度也比在血漿中慢。在小鼠、大鼠和狗中，SAR125844的清除率中等。在大鼠和狗中，血漿終末半衰期中等；在小鼠中，半衰期較長。其穩(wěn)態(tài)下分布容積在狗中中等，而在嚙齒類動物中較大。在兩種MET擴增的人源胃腫瘤移植模型中（SNU-5和Hs 746T），靜脈注射SAR125844可引起有效的MET激酶抑制作用，對下游PI3K/AKT和RAS/MAPK通過具有顯著的影響。在MET擴增的人源胃腫瘤移植瘤模型中，每天給藥或是每隔一天給藥（耐受濃度），SAR125844可促進濃度依賴性的腫瘤消退，而不引起體重的減少 |
| 細(xì)胞實驗： |
Cell lines: MKN-45, Hs 746T和SNU-5細(xì)胞 Concentrations: -- Incubation Time: 1小時 Method: 將細(xì)胞接種于包被有多聚賴氨酸的96孔板中，培養(yǎng)于完全培養(yǎng)基。用不同濃度的SAR125844處理1小時，然后收集細(xì)胞溶解物 |
| 動物實驗： |
Animal Models: 8-10周齡SCID雌性小鼠 Dosages: 20 mg/kg Administration: i.v. |
| 參考文獻： |
1. Ugolini A, et al. Discovery and Pharmacokinetic and Pharmacological Properties of the Potent and Selective MET Kinase Inhibitor 1-{6-[6-(4-Fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylsulfanyl]benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-ylethyl)urea (SAR125844). J Med Chem. 2016, 59(15):7066-74. 2. Egile C, et al. The selective intravenous inhibitor of the MET tyrosine kinase SAR125844 inhibits tumor growth in MET-amplified cancer. Mol Cancer Ther. 2015 Feb;14(2):384-94. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO |
| 保存條件： |
-20°C |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
1.816 ml |
9.081 ml |
18.161 ml |
| 5 mM |
0.363 ml |
1.816 ml |
3.632 ml |
| 10 mM |
0.182 ml |
0.908 ml |
1.816 ml |
| 50 mM |
0.036 ml |
0.182 ml |
0.363 ml |
|
| 注意： |
部分產(chǎn)品我司僅能提供部分信息，我司不保證所提供信息的權(quán)威性，僅供客戶參考交流研究之用。 |
上海工商
危險品化學(xué)品經(jīng)營許可證（不帶存儲）
營業(yè)執(zhí)照(三證合一)
北京